你所不告诉的日本口服固体制剂生物等效性试验的控制策略

UC（0-∞）的80％以上。比如说，不应当测定生命锥体锂，因为生命锥体锂的剂总量短时两者间比测定游离之两者间的相异不够敏感。如果主要活病态生物合成物是合理的（例如，生命锥体锂水平太低而不会开展可靠的归纳测定），则可以测定主要活病态生物合成物而不是生命锥体锂，类似地，提拔以前药剂用做归纳报告，因为在以前药剂里BA的相异举例来说比在活病态生物合成物里可能会测定。对映锥体不应单独测定，对主要药剂理主导作用助益最大者的对映锥体不应视作待测物质。如果API的右旋锥体之两者间不会PK相异，则一起测定右旋锥体作为生命锥体锂是可以拒绝接受的，因为右旋锥体之两者间BE交论实际上相异的确实病态非常低。

参比杀菌剂承诺为在欧美上市的原研本品。不应选用3批原研杀菌剂里的并不必须里两者间沉淀出新的批次作为参比杀菌剂。对于3批原研厂商，每批生产总量≥6个，尖头法50rpm开展全面性研究工作，先于测试，迟至测试和减小病患测试用做BE的归纳报告。如示意图下图示意图1。

示意图1 静脉注射凝胶态杀菌剂在欧美的动物等效病态研究工作，CI：置信区两者间 此外，这个种概念在迟至研究工作或减小病患研究工作里是可以拒绝接受的，但在先于测试研究工作里则不会。在减小病患研究工作的但会，迟至测试研究工作和减小病患研究工作里的病患总数不必≥30例。

在用作90％置信区两者间的归纳报告里，不依赖于BA承诺但通过BE研究工作的低准确性改进型药剂厂商的概亲率（商品安全性水平）不多达5％。如果用作90%置信区两者间除此以外的归纳报告步骤，商品的安全性也不必维持在<5％。当用作该步骤归纳报告时，由于研究工作样本总量不变，那么安全性水平有所不同表征病态，所以，该归纳报告步骤不适用做低表征用药剂的BE研究工作。

在本须知里，用作50或75转回/分钟的尖头法或100转回/分钟的篮式法来不够为订制杀菌剂与参比杀菌剂之两者间的沉淀出新特病态。这些步骤对杀菌剂很强相当严重的破坏病态，并能低度区分沉淀出新特病态的相异。运用于这些步骤，IR和DR用药剂不应≥3种沉淀出新微粒，ER用药剂厂商不应≥5种沉淀出新微粒开展沉淀出新度检验。此外，还不够为各有不同转回CVT，检验。在所有这些以前提下此表现出新相近或不尽相同交晶特病态的用药剂厂商出新现锥细胞内不等效的概亲率病态非常低。因此，用作沉淀出新度检验和人锥体研究工作相交合的归纳报告步骤，先于计商品安全性的实际水平维持≤5％。

此表1 基于各类用药剂和厂商特病态的沉淀出新度检验以前提

此表2 延长拘禁本品的沉淀出新度检验以前提

厂商相近病态和等价病态归纳报告的沉淀出新度测试

PMDA运用于欧美药剂典尖头使装置归纳报告厂商的沉淀出新情况; 整体以前提为：微粒锥体积：900ml，沉淀出新凝胶温度为37±0.5℃。沉淀出新度检验在≥12个沉淀出新国家杯开展，每个沉淀出新杯以前提如此表1和此表2下图，此表1和2.4在pH1.2下开展2全程，在其他微粒里开展6全程。远比较，ER杀菌剂必须开展24全程，但在pH=1.2的沉淀出新微粒里，可以在2全程后交束（当ER杀菌剂的参比杀菌剂多达沉淀出新约达致80%时，可以中断测试）。

由于用药剂本身和厂商的各有不同和属病态（见此表1和此表2），相近病态和等效病态的赞赏必须参考多个沉淀出新测试以前提。由于DR用药剂厂商主要在小肠而不在胃部里拘禁API。所以IR和DR杀菌剂必须各有不同的沉淀出新测试以前提。DR用药剂被交构设计用做抵抗酸病态沉淀凝胶（pH 1.2）并且交晶于里病态沉淀凝胶（pH 6-7）里。相反，IR用药剂厂商在肠胃部，从胃部到肠里遇到的所有pH值下交晶。

另一不足之处，ER用药剂厂商旨在操控API在肠胃部里特定部位的拘禁CVT亲率和拘禁期。因此，在尽确实多的以前提下归纳报告它们的沉淀出新CVT亲率是最主要的，因为ER用药剂厂商举例来说成分比IR用药剂厂商不够好的用药剂，并且其拘禁病态能通过比如说拘禁操控组态来保证。选择到胃部肠运动的表征病态，必须在合理的pH值下检验各有不同的蒸低CVT（例如尖头法50,100和200rpm）。由于ER游离或基质举例来说成分奏请水病态赋形剂，先于计在肠胃部拘禁的胆汁酸会显着制约API的拘禁。因此，沉淀出新检验沉淀凝胶不必成分此表面活病态剂聚山梨酯80（1.0％w / v）以模拟归纳报告这种效不应。篮式步骤或崩解测试不必交合尖头法开展，以选择肠胃部机壳不应力的发生变化。两种步骤施加的机壳不应力均优于尖头法。示意图2a明确提出新了不必依赖于的复工常规，以明确厂商沉淀出新度的相近病态。例如，

1)当参比杀菌剂在15分钟内多达沉淀出新约达致85％（ADR15M≥85％）：订制杀菌剂在15分钟内多达沉淀出新也要约达致85％（ADT15M≥85％），或者15分钟约达致参比杀菌剂的±15％（ADT在ADR的±15％内）。

2) 当参比杀菌剂的多达沉淀出新度在15-30分钟（ADR30M≥85％）之两者间约达致85％时：订制杀菌剂的多达沉淀出新不必在参比杀菌剂沉淀出新约为60％和85％两个短时两者间点约达致参比杀菌剂的±15％（ADT在ADR的±15％内）或者相近系数（f2）值≥42（不够为短时两者间点为15、30和 45分钟）。

示意图2. （a）CVT急释用药剂厂商沉淀出新度相近病态的拒绝接受常规 （b）急释用药剂厂商沉淀出新度相近病态的拒绝接受常规。

（c）急释用药剂厂商沉淀出新度等于的拒绝接受常规。

AD，多达沉淀出新亲率; ST，而无须短时两者间; R，参比杀菌剂; T，改进型药剂; Ta，参考厂商的多达交晶度约达致约85％的特定短时两者间点。

1）当在而无须的交晶短时两者间参比杀菌剂的多达沉淀出新不到10％时，改进型药剂在而无须的检验短时两者间内的多达沉淀出新度为参比杀菌剂的±9％内。

2）当在而无须的交晶短时两者间参比杀菌剂的多达沉淀出新不到10％时，改进型药剂在而无须的检验短时两者间内的多达沉淀出新度为参比杀菌剂的±6％内。

下式为f2概略，在某一短时两者间点（i）勘察改进型品和参比杀菌剂的多达沉淀出新CVT亲率的负(Ti-Ri)，其里 n为波形短时两者间点的个数。

1）参比杀菌剂在15～30分钟内多达沉淀出新亲率约达85%（急控释杀菌剂为80%）以上时,不够为15、30和45分钟三个短时两者间点。

2）参比杀菌剂在30分钟后、但在明确规定的短时两者间内多达沉淀出新亲率约达85%以上时（急控释杀菌剂80%以上，以参比杀菌剂多达沉淀出新亲率约达85%（急控释杀菌剂为80％）的短时两者间点为Ta，不够为Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个短时两者间点的两者多达沉淀出新亲率。

3）参比杀菌剂在明确规定短时两者间内多达沉淀出新亲率约达不到85%时（急控释杀菌剂约达不到80%），以参比杀菌剂在明确规定交束短时两者间点多达沉淀出新亲率的85%的短时两者间点作为Ta，不够为Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个短时两者间点。

如果不够为短时两者间点大于15 min，可以用作15 min的不够为短时两者间点来归纳报告沉淀出新度。另外，如果参比杀菌剂或改进型药剂的沉淀出新很强较快自然现象，交晶曲率可以根据沉淀出新较快短时两者间开展不够改。举例来说将沉淀出新亲率约达标示总量的5%时所需的短时两者间称做“延迟短时两者间”，但是，当交晶曲率扫描时，参比与改进型药剂的多达沉淀出新较快短时两者间之负不得多达10分钟。当所有这些沉淀出新度检验以前提都依赖于这些常规时，参比和改进型药剂的交晶道德上被判断为相近或等于。

作为判断沉淀出新道德上是否相近的以前提：参比杀菌剂的多达沉淀出新CVT亲率不应在而无须的检验短时两者间内和至少一种检验以前提下约达致85％。

涵盖难于沉淀病态的用药剂的厂商是当以50rpm开展检验时，在而无须检验短时两者间内参比杀菌剂的多达交晶CVT亲率在任何沉淀出新微粒里均无法约达致85％；如成分酸病态用药剂、里病态或碱病态用药剂杀菌剂、和八旗杀菌剂。因此，成分难于沉淀病态用药剂的厂商不会运用于第二种常规。

另一不足之处，在ER本品的但会，改进型本品的尺寸，形似，比重和拘禁组态不应与原研本品远比不会明显相异。很强各有不同尺寸，形似，特定重力和拘禁组态的杀菌剂的BA偏向于根据病患和给药剂以前提而发生变化，因为这些杀菌剂的形式易受消化道里各有不同的生理考总量制约。此外，开展BE研究工作的以前提是ER改进型药剂的沉淀出新度厂商与原研用药剂厂商相一致，各有不同于IR用药剂厂商（示意图2b），因为即使在各有不同的生理以前提下，很强相近拘禁组态的杀菌剂先于期在运动和拘禁肠胃部里的病态能不足之处也此表现出新相近病态。如果ER本品运用于第二种常规，则沉淀出新度常规比IR本品严谨（示意图2c）。承诺不够严谨的常规的原因是ER用药剂厂商举例来说涵盖比IR用药剂厂商不够大总量的API，因为它们很强不够少的用药剂两者间隔并且确实在肠胃部里维持不够少短时两者间。另外，ER用药剂厂商很控API拘禁的功能。

示意图3 欧美，加拿大和国家联盟之两者间CVT释用药剂厂商动物等效病态研究工作交构设计的不够为

示意图3显示了欧美，加拿大和国家联盟之两者间用做IR用药剂厂商的BE研究工作的不够为。1-4BE研究工作交构设计相近，BE研究工作运用于随机2周期性2核苷酸2放射治疗单侧复合交构设计开展。比如说，健康青年人受试于BE研究工作，病患的年龄，病态别和种族在加拿大指导工作下开展，用药剂厂商是用作240ml的水一起给药剂，加拿大的指导工作和国家联盟指导工作方针里明确规定的常规总量（至少150毫升）。比如说，BE研究工作是按照欧美，加拿大和国家联盟的指导工作以前提开展，在单杀菌剂里以略低于的用药剂开展的。然而，在国家联盟，当非线病态PK的特点在于随着用药剂减小、可用、吸取，AUC的比例减小不成比例时，BE研究工作不应当分以略低于数值和最低数值开展。对于BE复工范围内，改进型药剂和原研本品远比：90％置信区两者间不必在80.00％-125.00％之内。

平常给药剂和餐后给药剂的BE研究工作

在FDA的指导工作以前提下，苦行和喂食研究工作都被提拔用做IR用药剂厂商，除非参比杀菌剂的预先的用药剂和给药剂部分指出新厂商只不应在平常施打示意图4).2,6另一不足之处，BE研究工作一般在国家联盟指导工作以前提明确规定的苦行以前提下开展，除了厂商特病态，劝告大部分在食物长时两者间下施打的厂商。此外，在苦行和喂食以前提下开展研究工作的国家联盟须知几类对于很强特定特点的远红外线用药剂厂商（例如微乳和凝胶态大部分锥体）是要能的，除非厂商不必大部分在苦行长时两者间或只在食物长时两者间。

在欧美的须知里，对于DR用药剂厂商，BE研究工作一般在IR用药剂厂商等苦行以前提下开展，而对于ER用药剂，提拔苦行和食物长时两者间BE研究工作。

另一不足之处，在FDA须知和国家联盟须知，对于DR和ER用药剂厂商，劝告开展苦行和进餐的BE研究工作。

放射治疗窗低矮本品的BE拒绝接受范围内

早先，加拿大低矮放射治疗指数用药剂（NTID）厂商的BE归纳报告步骤已经揭晓，其里用作了参比杀菌剂多达动物等效病态（RSABE）步骤来将BE受限不够改为病患内表征病态参考厂商。7-11拒绝接受范围内有所不同病患内外的可控病态，并且大部分限于a最大者为80.00％-125.00％。

NTID厂商的90％置信区两者间的拒绝接受范围内在国家联盟区域内缩小至90.00％-111.11％。但是，用药剂形态学为NTID的常规不会下定义，不必根据具锥体的诊断选择逐案明确。另一不足之处，欧美准则里的NTID厂商迄今不会明确规定BE的拒绝接受范围内;然而，欧美和加拿大已经揭晓了NTID厂商指南。12,13迄今，NTID被下定义为“在血凝胶里的最低毒病态剂总量和最低有效剂总量之两者间的相异大于2倍，并且在欧美准则里将特定用药剂放射治疗操控费作为放射治疗酬金首肯的那些”。14

低表征的本品的BE复工范围内

低度可控用药剂（HVD）厂商被下定义为其里匹配的；也内表征病态>30％的厂商。1,2,15明确HVD厂商的BE是很强挑战病态的，因为确实必须在研究工作里雇用大总量的病患以提供者足够的成功亲率。国家联盟大部分对C最大者运用于RSABE步骤，并且将参比杀菌剂至少给药剂两次以明确研究工作里的病患内表征病态。 C最大者的拒绝接受范围内根据参比杀菌剂的主锥细胞内发生变化开展缩放，并扩大到最大者69.84％-143.19％。在另一不足之处，加拿大拒绝接受对AUC和Cmax用作RSABE步骤。加拿大和国家联盟在病患内外表征病态>50％时的拒绝接受范围内是各有不同的，而且加拿大的受限在此过后随着发生变化而扩大，而国家联盟的受限范围内扩大到略低于的69.84％-143.19％。此外，加拿大和国家联盟之两者间的HVD厂商的GMR点估算不应当在80.00％-125.00％之两者间。在欧美的指导工作方针里，本文运用于了各有不同的步骤，使得HVD厂商的匹配的GMR在90％-111％之内。

动物药剂剂学形态学系统（BCS）相结合的动物申请人

如Amidon等人明确提出新的，BCS通过交晶度和渗透病态来形态学4种用药剂几类。16与用药剂沉淀出新交合用作时，BCS选择了3个主要考总量（沉淀出新度，交晶度和渗透病态），这些考总量决定了IR用药剂吸取用药剂的低CVT和高度。该步骤用做避免改进型药剂开发设计全过程里的BE研究工作，被称做基于BCS的动物申请人。迄今，加拿大和国家联盟将选择首肯BCSI类和III类用药剂的动物杀菌剂，2,17但在加拿大和国家联盟之两者间有一些各有不同点（例如，拒绝接受锥粘液渗透病态步骤，沉淀出新检验等）。BCS和基于BCS的动物申请人迄今在欧美并未实施。另一不足之处，一个研究工作的小组由医疗部，劳工部和加拿大医疗部共同确立以调研2014年欧美BE准则的未来会趋势。其里一个主要议题是改动欧美准则的确实病态，以涵盖国内BE准则里广泛拒绝接受的种概念，例如基于BCS的动物申请人。这个的目的研究工作组不是改动指导工作方针，而是明白国际事务并归纳报告其在欧美的适用病态。因此，研究工作的小组劝告基于BCS的动物申请人不应授予用做IR用药剂厂商的BCSI类和III类用药剂。研究工作的小组归纳报告了基于BCS的动物申请人在欧美的适用病态，为须知研究工作全体会议今后关于此主旨的发此表意见提供者了强而有力的论断。

示意图4.欧美，加拿大和国家联盟在苦行长时两者间和食物长时两者间下动物等效病态研究工作的不够为

○示意的数据资料是要能的。 x示意的数据资料不是要能的。*当改进型药剂和参比厂商快CVT交晶，沉淀出新类似，并且成分低交晶度和低渗透病态的用药剂（BCSI级）时，劝告只开展平常BE研究工作。

示意图5.欧美，加拿大和国家联盟之两者间用做改病态拘禁用药剂厂商的动物等效病态研究工作交构设计不够为

BE对于急释用药剂厂商的研究工作

示意图5显示了欧美，加拿大和国家联盟之两者间用做急释（MR）用药剂厂商的BE研究工作的不够为。1,4,18在国家联盟须知里，MR本品主要分为DR，ER和电导拘禁本品3种本品。对于MR本品，提拔苦行和食物BE研究工作。此外，国家联盟承诺通过开展略低于数值的单项研究工作来对ER用药剂厂商开展累积归纳报告。因此，如果它第一用药剂之后证明多达AUC0-t覆盖<改进型药剂和参比杀菌剂的多达AUC0-∞的90％，多用药剂的BE研究工作（有累积）。在多重研究工作里积累的但会，系统设计作AUC0-t,ss，CMAX，SS和Ct，ss作为BE归纳报告的匹配。在不会积累的但会，除了AUC0-t，AUC0-∞和Cmax之外，国家联盟还必须务部AUC（例如，早期和末期务部AUCs）单用药剂研究工作。不应当归纳报告电导拘禁用药剂厂商的用药剂积累情况，如果有累积，则必须开展多项研究工作。此外，对于电导拘禁用药剂厂商，与ER用药剂厂商各有不同，Cmax和务部AUC在所有期中都必须在单用药剂研究工作里归纳报告有无积累。加拿大劝告对DR和ER用药剂开展苦行和补充BE研究工作，并运用于不尽相同的交构设计和拒绝接受常规。此外，对于电导拘禁用药剂厂商，加拿大揭晓了唑吡坦和盐酸哌甲酯的须知草案，19,20加拿大也在单用药剂研究工作里运用于务部AUCs。

交 论

在本文里，郎绍了欧美关于静脉注射凝胶态药品BE研究工作的指导工作以前提，原研厂商和非标准厂商之两者间相近病态和等价病态归纳报告的沉淀出新度检验，并发此表意见了欧美、加拿大和国家联盟之两者间相近病态和相异病态。欧美已运用于与加拿大和国家联盟类似的常规，原研药剂和改进型药剂AUCo-t和Cmax的GMRs的90％置信区两者间承诺可拒绝接受区域内为：80％-125％。另一不足之处，当某些以前提依赖于时，我们拒绝接受基于GMR点估计的BE归纳报告作为各有不同点。另外，以下几点确实必须今后的发此表意见以及对欧美准则的潜在发生变化。

● 选择BE研究工作纳入食物长时两者间以及苦行长时两者间的承诺

● 选择对此表现出新非线病态PK的用药剂的BE研究工作的用药剂数值的并不必须

● 选择NTID厂商的BE归纳报告步骤

● 选择电导拘禁用药剂厂商的BE归纳报告步骤

PMDA改进型药剂办公室将全力提拔欧美BE归纳报告步骤和承诺。本文阐述了在欧美支持的改进型药剂首肯BE研究工作的承诺。

参考文献：略

。

双醋瑞因是抗炎药吗
多维元素片怎么吃
肠胃炎吃什么药好使
感冒嗓子发炎吃什么药缓解有用
新生儿吃完益生菌不拉屎是怎么回事